Azúcar para el cerebro: el papel de la glucosa en la función cerebral fisiológica y patológica

 

"Nadie se da cuenta de que algunas personas gastan una energía tremenda simplemente para ser normales". Albert Camus, Cuadernos 1942-1951

Metabolismo de la glucosa: alimentando el cerebro.

El cerebro de los mamíferos depende de la glucosa como su principal fuente de energía. En el cerebro adulto, las neuronas tienen la mayor demanda de energía [  ], lo que requiere la entrega continua de glucosa de la sangre. En los humanos, el cerebro representa aproximadamente el 2% del peso corporal, pero consume aproximadamente el 20% de la energía derivada de la glucosa, lo que lo convierte en el principal consumidor de glucosa (aproximadamente 5,6 mg de glucosa por 100 g de tejido cerebral humano por minuto [ ]). El metabolismo de la glucosa proporciona el combustible para la función cerebral fisiológica a través de la generación de ATP, la base para el mantenimiento celular neuronal y no neuronal, así como la generación de neurotransmisores. Por lo tanto, la regulación estricta del metabolismo de la glucosa es fundamental para la fisiología del cerebro y el metabolismo de la glucosa alterado en el cerebro es la causa de varias enfermedades que afectan tanto al cerebro como al organismo en su totalidad.

Aquí, proporcionamos una visión general de las implicaciones funcionales y los avances recientes en la comprensión del papel fundamental del metabolismo de la glucosa en la función cerebral fisiológica y patológica. Aunque el metabolismo de la energía cerebral se ha investigado durante décadas, ciertos aspectos siguen siendo controvertidos, en particular en el campo del consumo y la utilización de sustratos energéticos. Queda fuera del alcance de esta revisión resolver estas controversias; más bien, nuestro objetivo es resaltar conceptos y resultados conflictivos para estimular la discusión en áreas clave. Con este fin, revisamos la bioenergética de la neurotransmisión, la composición celular de una red metabólica, la regulación del flujo sanguíneo cerebral (FBC), cómo el CNS detecta y controla el metabolismo periférico de la glucosa y la homeostasis energética.

Se requiere glucosa para proporcionar los precursores para la síntesis de neurotransmisores y el ATP para alimentar sus acciones, así como las demandas de energía del cerebro no relacionadas con la señalización. La compartimentación celular del transporte y el metabolismo de la glucosa está íntimamente relacionada con la regulación local del flujo sanguíneo, y las neuronas que detectan la glucosa gobiernan el eje de nutrientes cerebro-cuerpo. El metabolismo de la glucosa está conectado a las vías de muerte celular mediante enzimas que metabolizan la glucosa. Por lo tanto, la interrupción de las vías de suministro de glucosa y el metabolismo conduce a enfermedades cerebrales debilitantes. Destacamos el papel multifacético y la compleja regulación del metabolismo de la glucosa en el SNC, así como las consecuencias fisiológicas y fisiopatológicas del metabolismo de la glucosa equilibrado y alterado ( Figura 1 ).

Figura 1
El papel de la glucosa para la función cerebral.

La glucosa (Glc) es la principal fuente de energía para el cerebro de los mamíferos, (a) Las neuronas especializadas en el cerebro, que incluyen proopiomelanocortina (POMC) y péptidos relacionados con agutí (AgRP) en el hipotálamo, detectan los niveles de glucosa central y periférica y regulan el metabolismo de la glucosa a través del nervio vago, así como las señales neuroendocrinas. (b) El suministro de glucosa al cerebro está regulado por el acoplamiento neurovascular y puede ser modulado por mecanismos dependientes e independientes del metabolismo. La glucosa ingresa al cerebro desde la sangre al cruzar el BBB a través del transportador de glucosa 1 (GLUT1), y (c) la glucosa y otros metabolitos (p. Ej., Lactato, Lac) se distribuyen rápidamente a través de una red metabólica altamente acoplada de células cerebrales. (re)La glucosa proporciona la energía para la neurotransmisión, y (e) varias enzimas que metabolizan la glucosa controlan la supervivencia celular. El metabolismo perturbado de la glucosa en cualquiera de estos niveles puede ser la base para el desarrollo de una gran variedad de trastornos del cerebro (consulte la sección "Mecanismos de la enfermedad").

Metabolismo de la glucosa: la base bioenergética de la neurotransmisión.

La mayor proporción de energía en el cerebro se consume para el cómputo neuronal y el procesamiento de información [  ], por ejemplo, la generación de potenciales de acción y los potenciales postsinápticos generados después de eventos sinápticos ( Figura 1d ), y el mantenimiento de gradientes iónicos y el potencial de reposo neuronal [  ,  ]. Además, el metabolismo de la glucosa proporciona la energía y los precursores para la biosíntesis de los neurotransmisores (para una descripción general, ver [  ]). Es importante destacar que el glucógeno astrocítico parece ser directamente relevante para el aprendizaje [  ]. Además, el lactato glicolítico producto final parece desempeñar un papel en la formación de la memoria a largo plazo [ ], pero aún no se ha establecido el mecanismo exacto. Las inyecciones de lactato [  ] alteran el estado redox intracelular y el pH debido al transporte conjunto de H + con lactato, y los receptores de lactato también pueden desempeñar un papel en la vinculación del metabolismo energético cerebral y la neurotransmisión [  ,  ]. Sin embargo, el metabolismo oxidativo tanto en las neuronas como en los astrocitos parece contribuir a los efectos de aprendizaje sostenido después del entrenamiento, y el glucógeno puede suministrar carbono para la síntesis de glutamato durante el aprendizaje [  ].

Se ha sugerido que los potenciales de acción se han vuelto altamente eficientes a través de la evolución [ ] y, por lo tanto, la mayor parte de la energía consumida en el cerebro se usa en la actividad sináptica [  ,  ,  ]. El córtex humano solo requiere aproximadamente 3 × 10 23 ATP / s / m 3 [  ], y el gasto de energía para liberar una vesícula sináptica se calcula aproximadamente en 1.64 × 10 5 moléculas de ATP [  ]. En consecuencia, un modelo de uso de energía en el cerebro sugiere que se gasta una cantidad considerablemente mayor de energía en la materia gris en comparación con la materia blanca [ ]. En esencia, el cerebro aumenta su utilización de la glucosa tras la activación [  ].

Captación de glucosa en el cerebro: ¿cómo se alimentan las neuronas y los astrocitos?

La dependencia del cerebro de la glucosa como combustible obligatorio se deriva principalmente de la barrera hematoencefálica (BBB; Glosario ), y su permeabilidad selectiva para la glucosa en el cerebro adulto. La glucosa no se puede reemplazar como fuente de energía, pero se puede complementar, ya que durante la actividad física extenuante cuando los niveles de lactato en sangre están elevados [  ] o durante la inanición prolongada [ ] cuando los niveles en sangre de cuerpos de cetona están elevados y los niveles de transportador de ácido monocarboxílico (MCT) BBB están regulados al alza. Debido a que la entrada de compuestos neuroactivos (por ejemplo, glutamato, aspartato, glicina, D-serina) en el cerebro está altamente restringida por la BBB, estos compuestos deben sintetizarse a partir de la glucosa dentro del cerebro. El BBB y sus propiedades de transporte contrastan fuertemente con el músculo y el hígado que no tienen uniones estrechas entre sus células endoteliales vasculares y tienen diferentes niveles de transportador para varios compuestos, lo que permite a estos órganos metabolizar la glucosa, los ácidos monocarboxílicos, los ácidos grasos, los aminoácidos y la cetona. cuerpos.

Glosario

Autofagia

una vía de "reciclaje" intracelular que puede activarse en condiciones de estrés metabólico para inhibir la muerte celular. Implica la degradación lisosomal de las proteínas citoplasmáticas o orgánulos completos para la regeneración catabólica de las reservas de nutrientes [  ].

Barrera hematoencefálica

La barrera de permeabilidad que surge de las uniones estrechas entre las células endoteliales del cerebro, restringiendo la difusión de la sangre al cerebro. La entrada al cerebro se limita a las moléculas que pueden difundirse a través de las membranas (por ejemplo, oxígeno y otros gases, compuestos permeables a los lípidos) o tener moléculas transportadoras (por ejemplo, transportadores de glucosa). Los compuestos neuroactivos (por ejemplo, glutamato, adrenalina) en la sangre están altamente restringidos a la entrada en el cerebro.

Activacion funcional

una respuesta del cerebro a un estímulo específico (por ejemplo, estimulación sensorial) que aumenta la actividad celular y el metabolismo por encima del valor de "reposo" / línea de base antes del inicio del estímulo. La activación cerebral tiene el mismo significado, pero es un término más general que incluye un aumento de la actividad durante estados anormales o de enfermedad.

Ciclo de glutamato-glutamina

la liberación de neurotransmisor glutamato de las neuronas excitadoras, su captación dependiente de sodio por los astrocitos, su conversión a glutamina por la glutamina sintetasa en astrocitos, la liberación de glutamina y la captación en neuronas, seguida de la conversión a glutamato por glutaminasa y su reenvasado en vesículas sinápticas.

Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)

una enzima glicolítica que reduce NAD + a NADH y convierte D-gliceraldehído-3-fosfato en 1,3-bisfosfo-D-glicerato, un metabolito intermediario en la generación de piruvato.

Glucólisis

una ruta citoplásmica para que el metabolismo de una molécula de glucosa produzca dos moléculas de piruvato, con fosforilación de 2 ADP para formar 2 ATP y reducción de 2 NAD + a 2 NADH. La oxidación citoplasmática de NADH se puede lograr mediante la conversión de piruvato en lactato mediante la reacción de lactato deshidrogenasa (LDH) o mediante la lanzadera de malato-aspartato (MAS) ( Figura 2a ). Se requiere que el MAS genere piruvato para la oxidación en el ciclo de TCA, mientras que la LDH elimina este sustrato de la célula. La producción neta de lactato en presencia de niveles adecuados y el suministro de oxígeno a veces se denomina glucólisis "aeróbica", lo que contrasta con la producción masiva de lactato bajo hipoxia o anoxia (glucólisis "anaeróbica").

Hexocinasa (HK)

la enzima que cataliza el primer paso irreversible en el metabolismo de la glucosa, la conversión irreversible de glucosa en glucosa-6-fosfato (Glc-6-P) en una reacción dependiente de ATP. El cerebro tiene diferentes isoformas HK que tienen funciones específicas. HKI es la principal isoforma en el cerebro para la vía glucolítica; Tiene una amplia especificidad de sustrato y está inhibida por la retroalimentación por Glc-6-P. HKII es una isoforma menor, regulada por hipoxia, en el cerebro que controla la supervivencia neuronal según el estado metabólico. HKIV (glucocinasa, GK) es una isoforma menor de la hexocinasa en el cerebro que tiene un papel importante en las neuronas sensibles a la glucosa; Es específico para la glucosa y no está inhibido por Glc-6-P.

Dieta cetogénica

una dieta que tiene un alto contenido de grasa y bajo contenido de carbohidratos, de modo que los niveles plasmáticos de cuerpos cetónicos (acetoacetato y β-hidroxibutirato) aumentan y sirven como un combustible oxidativo alternativo.

Acoplamiento metabólico

una interacción sinérgica entre diferentes células o tipos de células en la que los compuestos producidos en una célula son utilizados por otra célula.

Unidad neurovascular

Grupos de neuronas, astrocitos, células endoteliales, células del músculo liso vascular y pericitos que participan en actividades de señalización local, interacciones metabólicas y regulación del flujo sanguíneo.

Ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)

una ruta mitocondrial para la oxidación del piruvato para producir 3CO 2 y generar FADH 2 y NADH que se oxidan a través de la cadena de transporte de electrones con la conversión de oxígeno en agua y la formación de aproximadamente 32 ATP por molécula de glucosa. Este rendimiento de ATP es menor que el máximo teórico debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial.

El gran gradiente de concentración de sangre a cerebro conduce el transporte de facilitación de glucosa a través de las membranas endoteliales a través de transportadores de glucosa GLUT1 en el líquido extracelular ( Figuras 1b , , 2).2 ). La concentración de glucosa en el tejido cerebral en estado estable es aproximadamente el 20% de la del plasma arterial. GLUT1 media más la absorción de glucosa a partir del fluido extracelular en astrocitos, oligodendroglia y microglia, mientras que GLUT3, que tiene una velocidad de transporte mucho más alta que GLUT1, facilita la captación de glucosa neuronal ( Figura 1c , , 2b)2b ) [ ]. La capacidad de transporte de glucosa supera la demanda en un amplio rango, y la mayor tasa de transporte de GLUT3 garantiza que las neuronas tengan suficientes suministros de glucosa en diferentes niveles de glucosa y diferentes estados de actividad [  ]. Aunque en general se cree que los astrocitos están involucrados en la captación y distribución de los metabolitos cerebrales [  ,  ,  ], el modelado predice que la mayor parte de la glucosa se difunde desde las células endoteliales a través de las brechas entre los pies astrocíticos circundantes, y de todo el fluido extracelular a más distantes células cerebrales, que facilitan la rápida captación mediada por GLUT3 en las neuronas [ ]. Sin embargo, parte de la glucosa también puede ser incorporada a los pies del extremo astrocítico, seguida de su difusión a través de sus gradientes de concentración a otros astrocitos acoplados a la brecha, con liberación al fluido extracelular en sitios más alejados del capilar [  ,  ,  ].

Figura 2
Generación de energía en el cerebro y tres modelos para el destino del lactato derivado del metabolismo de la glucosa en el cerebro.

(a) Principales vías del metabolismo de la glucosa. La hexocinasa usa ATP para fosforilar la glucosa a glucosa-6-fosfato (Glc-6-P) en el primer paso irreversible de la vía glucolítica. Glc-6-P regula la actividad de la hexocinasa por inhibición de la retroalimentación [ ], y es un metabolito de 'punto de ramificación' que tiene destinos metabólicos alternativos. Glc-6-P puede continuar por la ruta glucolítica para generar piruvato que luego puede usarse en las mitocondrias por metabolismo oxidativo a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). También puede ingresar a la vía de derivación de fosfato de pentosa (PPP) para generar NADPH para el manejo del estrés oxidativo y los precursores de la biosíntesis de los ácidos nucleicos y, en los astrocitos, es un precursor del glucógeno. La mayor parte del carbono de la glucosa derivado de la PPP vuelve a entrar en la ruta glucolítica corriente abajo de Glc-6-P. La ruta glicolítica produce una red de 2 ATP por molécula de glucosa y la oxidación del piruvato a través de acetil coenzima A (acetil CoA) en el ciclo TCA produce aproximadamente 30 ATP para un total de aproximadamente 32 ATP. La formación de piruvato a partir de glucosa requiere la regeneración de NAD +a partir de NADH producido por la reacción de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa por la lanzadera malateaspartato (MAS). El NADH no puede atravesar la membrana mitocondrial y el MAS transfiere el NADH citoplasmático a la mitocondria, donde se oxida a través de la cadena de transporte de electrones (ETC). Cuando el flujo glucolítico excede el de la tasa de ciclo de MAS o TCA, o durante condiciones hipóxicas o anóxicas, NAD + se regenera por la reacción de lactato deshidrogenasa (LDH) que convierte el piruvato en lactato. Debido a que la acumulación intracelular de lactato causaría la reversión de la reacción de LDH, el lactato debe ser liberado de la célula por los transportadores de ácido monocarboxílico (MCT). La salida de lactato elimina el piruvato como un sustrato oxidable para esa célula y limita el rendimiento de ATP por glucosa a dos. (segundo)Tres modelos para el destino del lactato generado en el cerebro a partir de la glucosa transmitida por la sangre o el glucógeno astrocítico. La lanzadera de lactato de astrocitos a neuronas (ANLS) se propuso sobre la base de los aumentos evocados por el glutamato en la utilización de glucosa y la liberación de lactato por los astrocitos cultivados (revisado en [ ]). En resumen, el modelo establece que la captación dependiente de Na + del neurotransmisor glutamato de la hendidura sináptica por los astrocitos genera una demanda de 2 ATP en los astrocitos, uno para extruir Na + y otro para convertir el glutamato en glutamina en el ciclo de glutamato-glutamina ( Glossary). El modelo establece que este ATP es generado por la vía glucolítica y está asociado con la liberación de lactato de los astrocitos y su captación por las neuronas cercanas donde se oxida. De este modo, el acoplamiento metabólico astrocito-neurona está relacionado con el ciclo glutamato-glutamina y la neurotransmisión excitadora. Por lo tanto, durante la activación cerebral, se afirma que la regulación glucolítica ocurre en los astrocitos, y el lactato derivado de astrocitos es el principal combustible para las neuronas. La lanzadera de lactato neurona-toastrocitos (NALS) se basa en la cinética de la captación de glucosa en las células cerebrales en respuesta al aumento de la demanda metabólica y diferentes supuestos del modelo en comparación con el ANLS [ ]. Aquí, se predice que la glucosa será predominantemente absorbida por las neuronas debido a su alta demanda de energía y la mayor tasa de transporte del transportador neuronal de glucosa, GLUT3, en comparación con el transportador astrocítico de glucosa, GLUT1 [  ]. Se supone que el lactato es generado por las neuronas y absorbido por los astrocitos. El modelo de liberación de lactato [  ] se basa en el desajuste observado entre la utilización de la glucosa total y el metabolismo oxidativo y la liberación de lactato medida en el cerebro durante la activación cerebral in vivo. Si se produce lactato y se oxida localmente, el metabolismo total y oxidativo sería similar en magnitud. Sin embargo, el aumento en el metabolismo oxidativo varía con la condición experimental y las vías estimuladas, es mucho menor que la de la utilización total de glucosa [ ]. Los astrocitos tienen una capacidad mucho más rápida y mayor para la captación de lactato en el líquido extracelular, y para la dispersión de lactato entre los astrocitos acoplados en la brecha en comparación con la captación de lactato neuronal y el traspaso de lactato a neuronas [  ]. Los pies terminales astrocíticos rodean la vasculatura y pueden descargar el lactato en el fluido perivascular para que salga del cerebro.

Las tasas locales de utilización de la glucosa están impulsadas por actividades funcionales ( Figura 1d ; Glosario ) que consumen ATP y generan ADP, que es un co-sustrato obligatorio para las reacciones que producen energía. La glucosa intracelular es fosforilada por la hexocinasa I (HKI, Glosario ) para formar Glc-6-P, atrapando así la molécula en la célula y creando así un "sumidero" que atrae más glucosa a la célula ( Figura 2a ). El tamaño del conjunto de glucosa intracelular se mantiene como el equilibrio neto entre las tasas de su afluencia, flujo de salida y metabolismo. La K m (constante de media saturación) de HKI para la glucosa es muy baja [ ], y, por lo tanto, HKI puede operar a la velocidad máxima siempre que la glucosa intracelular exceda de aproximadamente 0,8-1 mmol / l. Glc-6-P gobierna la actividad de HKI mediante la inhibición por retroalimentación, de manera que la actividad in vivo de HKI en el cerebro en reposo y en reposo es solo alrededor del 5% de su capacidad máxima medida in vitro. Por lo tanto, la desinhibición de HKI por el consumo de Glc-6-P puede estimular el flujo de HKI hasta 20 veces, una capacidad que excede en gran medida el aumento de 4 a 6 veces en la tasa metabólica cerebral de la glucosa (CMR glc ) durante convulsiones e isquemia [  ,  ]. Glc-6-P se metaboliza a través de la vía glucolítica para generar ATP, pero también es el sustrato para la vía de derivación de fosfato de pentosa (PPP) que genera NADPH para manejar el estrés oxidativo y para sintetizar precursores de ácido nucleico (Figura 2a ). Se considera que la fosfofructoquinasa es el principal regulador de la vía glucolítica debido a su regulación alostérica por muchos metabolitos (p. Ej., Inhibición por ATP, citrato, H + y activación por ADP, AMP, fructosa-6-P, fructosa-1,6). , -P 2, fructosa-2,6, -P 2, ribosa-1,5, -P 2 ) que actúan en concierto para integrar los flujos de las rutas de los ciclos glucolítico y TCA. El metabolismo de la glucosa también es la fuente para la biosíntesis de otros compuestos requeridos por el cerebro, incluidos los carbohidratos complejos que son componentes de las glucoproteínas y los glicolípidos, los aminoácidos, los donantes de un solo carbono para las reacciones de metilación y el suministro de precursores de neurotransmisores [ ,]. Para resumir, CMR glc se controla en cada célula por la tasa de producción de ADP (es decir, la demanda de ATP) y la regulación de las enzimas que controlan la tasa por metabolitos.

En los astrocitos, Glc-6-P es el precursor del glucógeno, un polímero compuesto de residuos de glucosa. El glucógeno es la única reserva de energía del cerebro ( Figura 2a, b ). En el cerebro normal, el recambio de glucógeno se produce a niveles normales de glucosa, en consonancia con su papel como un importante amortiguador de energía local para los astrocitos, y se moviliza por activación funcional o déficit de energía [  ,  ]. El modelado predice que la glucogenólisis reduce la utilización de la glucosa astrocítica manteniendo los niveles de Glc-6-P suficientes para mantener una alta inhibición por retroalimentación de HKI, ahorrando así la glucosa para las neuronas [ ]. Durante una hipoglucemia o aglucemia severa, las tasas muy bajas de glucogenólisis equivalentes a solo un pequeño porcentaje de las tasas normales de utilización de glucosa son suficientes para prolongar las funciones neuronales [  ,  ].

Para mantener el flujo glucolítico, la NADH producida por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH, Glosario ) debe oxidarse. La regeneración de NAD + puede ocurrir por dos mecanismos, la lanzadera de malato-aspartato (MAS) o la reacción de lactato deshidrogenasa (LDH). El MAS es necesario para la generación de piruvato como combustible oxidativo porque la actividad de LDH está asociada con la liberación de lactato ( Figura 2a , ver la leyenda para más detalles).

En descansando cerebro despierto, la mayor parte de la glucosa se oxida completamente en CO 2 y agua, y casi una cantidad estequiométrica de O 2 (es decir, 6O 2 por glucosa) se consume. Debido a las reacciones biosintéticas y al ligero flujo de salida del lactato desde el cerebro, la proporción de oxígeno a consumo de glucosa es generalmente de aproximadamente 5,5-5,8. En diferentes condiciones que van desde la anestesia profunda hasta el estado consciente, la tasa de oxidación neuronal de la glucosa es aproximadamente proporcional a la neurotransmisión glutamatérgica [  ], lo que indica que la tasa de la principal vía de producción de energía en las neuronas (ciclo del TCA, Figura 2 ) está directamente relacionada a las demandas de energía asociadas con el flujo a través del ciclo de glutamato-glutamina (Glosario , Figura 2b) [  ].

Durante la activación cerebral, la glucólisis por lo general está regulada al alza en comparación con el consumo de oxígeno [  ], y la relación de utilización de oxígeno / glucosa disminuye. Debido a que este fenómeno ocurre en sujetos normales, normóxicos que tienen un exceso de oxígeno en el cerebro, a veces se le llama glucólisis aeróbica ( Glosario ) para distinguirlo del gran aumento de la glucólisis durante la hipoxia / anoxia. La estimulación de la glucólisis genera mayores cantidades de lactato que pueden liberarse del cerebro ( Figura 2 ) pero también tienen varias funciones importantes, que incluyen servir como combustible oxidativo suplementario para los astrocitos y las neuronas, modulando la señalización redox del estado metabólico y regulando el flujo sanguíneo [ ], o funciona como un mediador de la información metabólica [  ].

Interacciones metabólicas entre astrocitos y neuronas y el desplazamiento del lactato.

Ambas neuronas [  ,  ,  ] y los astrocitos [  ,  ] han sido descritos como los principales consumidores de glucosa. Las contribuciones celulares a la utilización general de la glucosa han sido un tema muy controvertido durante décadas porque la tecnología actual no tiene una resolución espaciotemporal adecuada para cuantificar la actividad metabólica en células individuales in vivo. Dos conceptos en conflicto describen el destino celular predominante de la glucosa durante la activación cerebral y proponen diferentes direcciones y magnitudes de transporte de lactato entre neuronas y astrocitos. Un tercer modelo se deriva de la demostración de una liberación sustancial de lactato en el cerebro, independientemente del tipo de célula originadora ( Figura 2b ) [ ,  ].

La lanzadera de lactato astrocito a neurona (ANLS; Figura 2b ) afirma que la neurotransmisión glutamatérgica estimula la producción de lactato astrocítico que sirve como un importante combustible neuronal durante la activación [  ]. Sin embargo, esta noción sigue siendo controvertida porque el glutamato no estimula la glucólisis en la mayoría de las preparaciones de astrocitos, se desconoce el origen celular del lactato in vivo, no se ha demostrado una oxidación sustancial del lactato por las neuronas durante la activación cerebral, y los estudios que respaldan este modelo [  ] impugnada [  , ]. Además, el neurotransmisor glutamato en sí mismo puede respaldar directamente la energía de los astrocitos perisinápticos que contienen mitocondrias, ya que GLAST, el transportador de glutamato glial, forma un complejo macromolecular que vincula la captación de glutamato con su oxidación [  ] que puede proporcionar ATP para satisfacer las demandas energéticas del astrocito. La oxidación del glutamato en el sitio de su absorción elimina la necesidad de la glucólisis para generar ATP y ANLS [  ]. Las nociones de que el lactato derivado de glucógeno es necesario como la base bioenergética para la consolidación de la memoria neuronal [  ,  ] y que el lactato derivado de la glucosa de oligodendrocitos es necesario para apoyar los axones [  , ] exigen pruebas experimentales directas de la magnitud y contribución del transporte de lactato en comparación con otras fuentes de energía.

La lanzadera de lactato de neurona a astrocito (NALS, Figura 2b ) se basa en suposiciones diferentes a las del ANLS y explica la cinética de los transportadores de glucosa en neuronas y astrocitos. El modelo NALS predice la captación neuronal de glucosa predominante durante la activación, con la transferencia de lactato a astrocitos de manera que la dirección del flujo de metabolitos puede depender del contexto [  ,  ]. Los astrocitos tienen funciones clave en la captación de lactato del líquido extracelular y la dispersión de lactato a otros astrocitos a través de la comunicación de la unión de brecha; estos procesos ocurren a velocidades de 2 a 4 veces más rápidas que la absorción de lactato por las neuronas o la transferencia astrocítica de lactato a neuronas [ ]. Por lo tanto, los astrocitos están preparados para absorber el lactato del fluido intersticial y liberar el lactato de sus pies al fluido perivascular para la descarga a los sistemas de drenaje linfático y sangre venosa [  ,  ]. La utilización total de glucosa excede sustancialmente el metabolismo oxidativo de la glucosa, con la liberación de cantidades considerables de lactato liberado por el cerebro activado ( Figura 2b ) [  ,  ].

El uso de lactato como combustible complementario varía con su disponibilidad y estado fisiológico del sujeto. En sujetos sedentarios, el nivel de lactato en el cerebro supera el de la sangre, lo que facilita el flujo de salida de lactato de las regiones cerebrales activadas a la sangre. En contraste, la actividad física extenuante aumenta la glucólisis en los músculos y eleva los niveles de lactato en la sangre, invirtiendo la dirección del gradiente de lactato de la sangre al cerebro e inundando todo el cerebro con lactato. En estas condiciones, el lactato se oxida en el cerebro en cantidades que aumentan con el nivel de lactato en la sangre. Sin embargo, la oxidación del lactato en el cerebro durante el ejercicio acompaña al aumento de CMR glc y la liberación de lactato derivado del cerebro a la sangre [ ], sugiriendo rutas separadas para el flujo de salida y la entrada de lactato. Por lo tanto, el aumento en el nivel de lactato en la sangre representa un estado fisiológico de "ahorro de glucosa" en el que el uso de un combustible oxidativo suplementario ayuda a mantener la disponibilidad de glucosa para las vías de derivación glicolítica y pentosa fosfato que proporcionan funciones críticas para el cerebro.

Metabolismo de la glucosa y regulación del flujo sanguíneo cerebral.

En condiciones de reposo, la FC local es más alta en las regiones del cerebro con el metabolismo local más alto de la glucosa. Todas las regiones del cerebro son metabólicamente activas en todo momento, pero existe una gran heterogeneidad entre las diversas estructuras cerebrales. Durante la activación funcional, el aumento en CBF local generalmente es paralelo al aumento en CMR glc , mientras que el aumento en el metabolismo del oxígeno es mucho menor [  ]. Sin embargo, hay al menos un ejemplo en el que bajo la estimulación somatosensorial periférica, la FC local en la corteza ipsilateral puede disminuir a pesar del aumento de la CMR glc [  ].

Esta estrecha correlación de CBF y CMR glc (y, en menor medida, la tasa metabólica cerebral de oxígeno, CMR O2 ) exige mecanismos altamente dinámicos y ajustados para adaptar la administración local de glucosa y oxígeno y la eliminación de dióxido de carbono a través de la sangre al Demanda real de regiones activas del cerebro. La hipótesis 'metabólica' tradicional del acoplamiento neurovascular [  ], mediada por productos metabólicos vasoactivos como el lactato, CO 2 / H + o adenosina, se ha reemplazado recientemente por la hipótesis 'neuronal' actualmente favorecida que sugiere que la demanda de energía neuronal es comunicado a la vasculatura (ya sea directamente oa través de astrocitos) dentro de la unidad neurovascular ( Glosario) de forma anticipada, con alimentación directa por neurotransmisores vasoactivos o productos de señalización sináptica y que la vasodilatación se produce independientemente de la señalización inducida por el metabolismo de la glucosa ( Figura 1b ; para una revisión, ver [  ]). La regulación de alimentación propuesta es una base confiable para una rápida adaptación del flujo sanguíneo regional al nivel local real de actividad neuronal, evitando caídas de riesgo en las concentraciones de glucosa y oxígeno, que pueden ocurrir durante la regulación metabólica exclusiva. Sin embargo, estudios recientes sugieren que los cambios en la relación lactato: piruvato y, por lo tanto, la proporción citosólica NADH: NAD + [  ] o el aumento de la producción de lactato [  , ] puede ser al menos parcialmente responsable de la vasodilatación durante la activación neuronal. Por lo tanto, el acoplamiento neurovascular regulado por la señalización de alimentación puede complementarse o modularse mediante mecanismos dependientes del metabolismo [  ].

Los estudios experimentales muestran que es poco probable que los mecanismos de detección directa de la glucosa participen en la regulación de la FBC inducida por la actividad. Ni la hiperglucemia ni la hipoglucemia leve a moderada modifican significativamente las respuestas del flujo sanguíneo a la activación funcional [  ,  ]. Además, durante la hipoglucemia aguda, el CBF en reposo solo aumenta significativamente cuando la glucosa en la sangre y el cerebro se reducen drásticamente (para una revisión detallada, ver [  ]).

Las consecuencias de la adaptación deficiente de CBF a CMR glc están bajo investigación activa. La reducción artificial de la respuesta de CBF durante la activación funcional no tuvo impacto en la actividad neuronal evocada en un entorno experimental agudo [  ]. Sin embargo, se supone que la hipoperfusión global crónica del cerebro puede no solo ser una consecuencia, sino también una causa temprana de neurodegeneración en la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer [  ] (ver más abajo). Por lo tanto, la regulación de CBF-CMR glc- CMR O2 afinada es indispensable para un cerebro sano.

Eje cerebro-cuerpo - control central sobre el metabolismo periférico de la glucosa

Dado que el cerebro depende de suministros de nutrientes exógenos, no es sorprendente que el cerebro pueda aumentar estos suministros, especialmente la glucosa, al regular la homeostasis sistémica y la ingesta de alimentos [  ,  ] ( Figura 1a ). Redes neuronales especializadas en el núcleo hipotalámico arqueado y en el sentido del cerebro posterior, integran y regulan la homeostasis energética y los niveles de glucosa y envían señales a la periferia a través de una red neuronal dedicada [  -  ]. De hecho, la detección central de glucosa y la regulación periférica del metabolismo de la glucosa están estrechamente vinculadas [  ]. Además de su acción periférica, las hormonas [  -  ] incluyen la insulina [ ] y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) [  ,  ] median la captación periférica de glucosa a través de cascadas de señal neuronal. Además, los receptores de insulina del cerebro [  ] y otros receptores y transportadores metabólicos, como los transportadores de glucosa [  ,  ], median la señalización metabólica en el cerebro.

En el hipotálamo, las neuronas proopiomelanocortina (POMC) [  ], hormona concentradora de melanina (MCH) [  ] y neuropéptido Y (NPY) / péptido relacionado con agutí (AgRP) detectan los niveles de glucosa periférica y regulan el metabolismo energético de forma antagónica. moda [  ]. El mantenimiento neuronal defectuoso en estas células tiene consecuencias graves para el metabolismo periférico. La autofagia defectuosa ( glosario y [  ]) en las neuronas POMC puede provocar defectos metabólicos de por vida, como intolerancia a la glucosa periférica y obesidad [  ,  ]. Sin embargo, la autofagia interrumpida en las neuronas AgRP con detección de glucosa promueve la magra y reduce la ingesta de alimentos [ ]. Curiosamente, la glucocinasa (GK; Glosario ) se expresa en poblaciones neuronales seleccionadas en formaciones hipotalámicas de detección de glucosa [  ], y un complejo de proteínas que contiene GK y BAD (antagonista Bcl-2 de la muerte celular) también puede regular la periferia [  ] como central de detección de glucosa.

Además de las hormonas y los nutrientes, las señales metabólicas aferentes y eferentes conectan los núcleos del cerebro posterior y el tracto gastrointestinal a través del nervio vagal [  ]. Por lo tanto, una interacción compleja entre el cerebro, en particular el hipotálamo, y los sistemas periféricos controlan el suministro de glucosa al cerebro [  ,  ], la captación de nutrientes periféricos [  ,  ] y la utilización [  ], así como la alimentación [  -  ]. En particular, la regulación de la homeostasis energética a través del cerebro no se limita al metabolismo de la glucosa, sino que también incluye la mayoría de los otros sistemas importantes que producen energía con vínculos estrechos entre estos sistemas [  ,  ,  ]. Los mecanismos de la interacción cerebro-cuerpo en la regulación del metabolismo de la glucosa se han revisado recientemente con mayor detalle [  ,  ].

Metabolismo de la glucosa y regulación de la muerte celular.

Metabolismo de la glucosa es evolutivamente vinculada a la regulación de la muerte celular [  ] ( Figuras 1e , , 3a),3a ), y este enlace está estrechamente controlada de una manera similar en muchos tipos de células, con el argumento para un papel universal de co-regulados Vías metabólicas y apoptóticas. Las neuronas y las células cancerosas se encuentran entre los tipos de células que dependen casi exclusivamente del metabolismo de la glucosa para generar energía, y la evidencia reciente sugiere que estas células pueden usar mecanismos similares para adaptarse a la privación de sustratos y promover la supervivencia [  ,  ].

figura 3
La conexión entre el metabolismo de la glucosa y la muerte celular.

(a) El metabolismo de la glucosa y la regulación de la muerte celular se cruzan en varios niveles. Las enzimas metabolizadoras de la glucosa, incluidas la hexocinasa II (HKII), la glucocinasa (GK), la fructosa-2,6-bisfosfatasa TIGAR (glicólisis inducida por Tp53 y el regulador de la apoptosis), la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), y otras, están involucradas En la regulación de la muerte celular a través de diferentes mecanismos. La fosfoproteína enriquecida en astrocitos (PEA15) podría funcionar como un enlazador molecular entre HKII y TIGAR en ciertas condiciones. El flujo a través de la vía de fosfato de pentosa (PPP) genera NADPH, que es importante para el entorno redox neuronal e inhibe la muerte celular. (b)(c)La expresión de HKII en las neuronas está regulada al alza en condiciones hipóxicas. Junto con PEA15, funciona como un interruptor molecular para regular la viabilidad neuronal según el estado metabólico [  ]. HKII y PEA15 interactúan y se unen a las mitocondrias a través del canal de aniones dependiente de voltaje de la membrana mitocondrial externa (VDAC). Durante la hipoxia, HKII protege a las células de la muerte celular, mientras que durante la privación de glucosa, donde HKII se separa de las mitocondrias y la interacción con PEA15 se desestabiliza, HKII promueve la muerte celular [  ]. HKII también interactúa con TIGAR en condiciones hipóxicas [ ]. Similar a PEA15, que aumenta la capacidad de HKII para proteger las neuronas, TIGAR aumenta la actividad glicolítica de HKII. Sin embargo, el vínculo mecanicista exacto es actualmente desconocido. Glc, glucosa; GLUT, transportador de glucosa; Glc-6-P, glucosa-6-fosfato; Fru-6-P, fructosa-6-fosfato; Gal-3-P, gliceraldehído-3-fosfato; Lac, lactato; NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; Pir, piruvato; TCA, ciclo del ácido tricarboxílico; OMM, membrana mitocondrial externa; IMM, membrana mitocondrial interna. HKII se procesó en Pymol utilizando la estructura 2nzt (RCSB Protein Data Bank).

Hexoquinasa II (HKII), una isoforma de HK regulado por la hipoxia ( Glosario ) en el cerebro, se ha demostrado que el control de la supervivencia neuronal en función del estado metabólico [  ] ( Figuras 1e, 3).3 ). HKII restringe o inhibe la apoptosis en una variedad de diferentes tipos de células dependiendo de si está ligada o no a las mitocondrias [  ,  ] y de la disponibilidad de glucosa [  ]. Además, la capacidad de HKII para fosforilar la glucosa está involucrada en la detección del estado metabólico de la célula ( Figura 2a). Además, HKII provoca su función antiapoptótica a través de una interacción molecular con PEA15 / PED (fosfoproteína enriquecida en astrocitos / fosfoproteína enriquecida en diabetes) [  ]. La actividad de HKII protege contra la muerte de las células neuronales después de la hipoxia [  ] y en presencia de estrés oxidativo [  ]. Sin embargo, HKII aumenta la muerte de las células neuronales bajo la privación de glucosa, por lo que funciona como un interruptor molecular que regula la supervivencia neuronal en función del estado metabólico. Es importante destacar que la capacidad de HKII para fosforilar la glucosa y su interacción con PEA15 media este efecto [  ] ( Figura 3b, c ).

Curiosamente, la regulación controlada del metabolismo de la glucosa protege tanto a las neuronas como a las células cancerosas de la apoptosis mediante mecanismos relacionados [  ,  ], destacando la importancia universal de detectar el estado metabólico de una célula. En ambos tipos de células, HKII protege de la muerte celular en condiciones hipóxicas [  ], y el aumento de la actividad de la PPP proporciona un entorno reductor para inhibir la apoptosis mediada por citocromo c, lo que evita el daño celular a través del estrés oxidativo [  ]. Además, la inhibición de la PPP después de la activación experimental selectiva de la glucólisis y la privación concomitante de NADPH desencadena la apoptosis en las neuronas [ ]. Sin embargo, no se ha establecido si la fructosa-2,6-bifosfatasa TIGAR (Glicólisis inducida por Tp53 y el Regulador de la apoptosis), que promueve el flujo a través de la PPP e interactúa con HKII en condiciones hipóxicas [  ], promueve el flujo preferente de PPP en neuronas y por lo tanto coopera con HKII para prevenir la muerte celular. Sin embargo, el aumento de la actividad de HKII tras la interacción con TIGAR [  ] recuerda el aumento de la capacidad de HKII para inhibir la apoptosis neuronal cuando se une a PEA15 / PED [  ] ( Figura 3b, c ).

Finalmente, otras enzimas de la cascada glucolítica, incluida la GAPDH, también han demostrado inhibir la muerte celular en ciertas condiciones [  ]. Sin embargo, GAPDH también se ha sugerido para mediar la apoptosis neuronal después del daño al ADN [  ]. Por lo tanto, las enzimas glucolíticas pueden regular la muerte celular neuronal de una manera dependiente del contexto, ejerciendo efectos pro y antiapoptóticos.

El control de la apoptosis por las enzimas que metabolizan la glucosa no parece ser una calle de sentido único. Como ejemplo, el miembro de la familia Bcl-2 BAD interactúa con GK (también conocida como hexocinasa IV) en las células β del hígado y pancreático para modular la apoptosis en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa [  ]. Sin embargo, actualmente se desconoce si GK tiene un papel en la regulación de la viabilidad neuronal según el estado metabólico en poblaciones neuronales de detección de glucosa seleccionadas (ver más abajo). Además, se ha sugerido que Bcl XL , un miembro antiapoptótico de la familia Bcl-2, aumenta la eficiencia metabólica de las neuronas al disminuir la fuga de protones dentro de la F 1 F O ATPasa y a través de la membrana mitocondrial interna [  ,  ].

El metabolismo perturbado está estrechamente relacionado con las vías de muerte celular y la autofagia [  ]. De hecho, GAPDH [  ], así como muchos jugadores en las cascadas apoptóticas, regulan la autofagia [  ]. Sin embargo, queda por establecer si estos mecanismos implican la detección (disfuncional) de glucosa a través de enzimas glucolíticas o si están controlados por vías apoptóticas / autofágicas co-reguladas (por ejemplo, por la familia Bcl-2 [  ]). Por lo tanto, se piensa que la señalización perturbada a través de estas vías es la base fisiopatológica de una gran variedad de enfermedades.

Mecanismos de enfermedad

Las neuronas son en gran parte intolerantes al suministro de energía inadecuado y, por lo tanto, la alta demanda de energía del cerebro lo predispone a una variedad de enfermedades si se interrumpe el suministro de energía. Una gran variedad de patologías del sistema nervioso central son la consecuencia y, a veces, también la causa del metabolismo central o periférico alterado de la energía de la glucosa, que puede verse afectado en casi todos los niveles de las cascadas metabólicas celulares o bioquímicas ( Figura 1 ). Los cambios en el metabolismo de la glucosa de los pacientes afectados se pueden medir de manera eficiente mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) en una gran variedad de escenarios clínicos ( Cuadro 1 ).

Caja 1

Metabolismo de la glucosa e imágenes cerebrales funcionales:

En condiciones fisiológicas, el metabolismo cerebral de la glucosa está estrechamente relacionado con la actividad neuronal [  ]. La imagen del metabolismo cerebral local de la glucosa (CMR glc ) se puede usar para visualizar áreas de mayor actividad neuronal. Los métodos más frecuentemente utilizados para la obtención de imágenes metabólicas cerebrales son la detección de glucosa radiomarcada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) in vivo o para imágenes de diagnóstico ( Figura I ) y mediante autorradiografía ex vivo [  ]. Los análogos de la glucosa [ 18 F] fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) o 2-deoxi [ 14C] glucosa se inyecta por vía intravenosa, se transporta al cerebro y se fosforila por HK a 2-desoxiglucosa-6-fosfato (2-DG-6-P). Los derivados de 2-DG fluorescentes pueden usarse para imágenes de fluorescencia en modelos animales [  ], pero la determinación cuantitativa de CMR glc con los análogos fluorescentes requiere la evaluación de la cinética de la competencia con la glucosa para el transporte y la fosforilación [  ]. Etiquetado 2-DG-6-P queda atrapado en el tejido y luego se detecta. En el contexto experimental, la autorradiografía de tejido previamente cortado proporciona una resolución espacial más alta que la imagen externa. Para lograr más información sobre las vías metabólicas de la glucosa, se realiza una espectroscopia de resonancia magnética nuclear [ 13C] la infusión de glucosa se puede aplicar como una herramienta poderosa para medir un gran número de flujos metabólicos de glucosa de forma no invasiva [  ]. Debido a la baja resolución temporal, estos métodos no permiten medir cambios dinámicos rápidos del metabolismo de la glucosa durante la activación neuronal.

Figura yo

Ejemplo de diagnóstico [ 18 F] fluoro-2-desoxiglucosa PET-CT

Como se ilustra en esta paciente de 23 años de edad, después de un curso de dos meses de encefalitis anti-NMDA-R, estos pacientes suelen presentar hipermetabolismo cortical frontotemporal generalizado, así como hipometabolismo cortical bioccipital y cerebeloso [  ]. Para la visualización, el hiper y el hipometabolismo están codificados por colores en todo el cerebro como se muestra en la leyenda. Las imágenes son de superior (superior izquierda) a inferior (inferior derecha). Para detalles sobre el análisis estadístico basado en voxel para demostrar hiper e hipometabolismo y el correspondiente estudio de cohorte, ver Leypoldt et al. [  ]. Imágenes cortesía del Dr. R. Buchert, Charité.

La neuroglucopenia es un síndrome de neurodesarrollo caracterizado por retraso mental o retraso en el desarrollo, coordinación anómala y tono muscular, así como hipometabolismo tálamo-cortical [  ]. Este síndrome se caracteriza además por convulsiones infantiles resistentes a los medicamentos, retraso del desarrollo y microcefalia en muchos casos [  ]. Puede ser causada por hipoglucemia persistente durante el desarrollo o por deficiencia en el principal transportador de glucosa de la barrera hematoencefálica (BBB), GLUT1 ( Figura 1b ). De hecho, más del 10% de las epilepsias de ausencia de inicio temprano [ ] y hasta el 1% de las epilepsias generalizadas idiopáticas comunes [  ] se han atribuido a la deficiencia de GLUT1 causada por mutaciones en el SLC2A1(familia de portadores de soluto 2) gen. El diagnóstico precoz del síndrome de deficiencia de GLUT1 es importante porque la adherencia a una dieta cetogénica ( Glosario ) [  ] es un tratamiento eficaz para la mayoría de los pacientes [  ]; en general, la dieta cetogénica suprime de manera eficaz las crisis epilépticas en la epilepsia resistente a los medicamentos en la infancia [  ]. El efecto anticonvulsivo del consumo restringido de carbohidratos en la dieta subraya aún más la relevancia de la energía derivada de la glucosa para la excitabilidad neuronal [  ]. Además, la inhibición de la glucólisis con el análogo de la glucosa 2-desoxiglucosa en las convulsiones experimentales es un tratamiento eficaz e ilustra el papel de la NADH derivada de la glucólisis para la regulación metabólica de los genes implicados en la epilepsia [ ]. Curiosamente, BAD parece estar involucrado en la regulación de la utilización del sustrato de energía neuronal independiente de su función apoptótica [ ]. Sin embargo, sigue sin estar claro si GK [  ], que tiene un patrón de expresión muy restringido en el cerebro, u otra isoforma HK desempeña un papel para facilitar la detección de glucosa por BAD en este contexto.

Una oclusión tromboembólica de una arteria que suministra cerebro conduce a una interrupción aguda en el suministro de sangre a un territorio cerebral específico, lo que causa isquemia cerebral ( Figura 1b ). En cuestión de minutos, el agotamiento de la glucosa y las vías bioenergéticas comprometidas asociadas causan una muerte neuronal extensa en el núcleo del infarto y, con el tiempo, en el tejido circundante [  ,  ]. Los modelos celulares sugieren que el aumento de los niveles de la enzima glicolítica HKII unida a las mitocondrias puede proteger a las neuronas de la muerte celular en la isquemia [  ] ( Figura 1e ).

La depresión que se propaga es una onda autopropagante de despolarización neuronal en el córtex, que se asocia con una variedad de enfermedades neurovasculares que incluyen apoplejía, hemorragia subaracnoidea, lesión cerebral traumática [  ] y migraña [  ]. Metabolismo de la glucosa [  ], aunque curiosamente se ha demostrado que la hiperglucemia aumenta la resistencia cortical contra la SD [  ].

Aunque clásicamente no se piensa que las enfermedades neurodegenerativas sean causadas por un metabolismo perturbado, los defectos bioenergéticos están surgiendo como mecanismos fisiopatológicos importantes ( Cuadro 2 ) [  ] en varios trastornos. Uno de los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer (EA) es una reducción del metabolismo cerebral de la glucosa, y tanto los estudios en humanos como los modelos animales sugieren que el metabolismo alterado de la glucosa está asociado con la progresión de la EA [  ]. En un modelo de ratón de AD, la expresión de GLUT1 se reduce tanto en la BBB como en los astrocitos, que es paralela al transporte de glucosa alterado y la liberación cerebral reducida de lactato durante la activación neuronal [  ] ( Figura 1b). El metabolismo de la glucosa disregulado en trastornos metabólicos como la obesidad o la diabetes mellitus tipo II se ha relacionado con la progresión de la EA y el deterioro cognitivo [  ]. Sin embargo, un gran ensayo clínico no pudo demostrar un efecto beneficioso de la reducción agresiva de la glucosa en el resultado cognitivo en pacientes diabéticos [  ].

Caja 2

Metabolismo de la glucosa, muerte celular y neurodegeneración.

 

En pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), el hipometabolismo cortical generalizado se acompaña de hipermetabolismo de glucosa en el pálido externo y posiblemente otras estructuras subcorticales [  ]. En un modelo de EP, se ha sugerido que HKII, que regula la viabilidad neuronal según el estado metabólico [  ] ( Figura 1e ), inhibe la degeneración de las neuronas dopaminérgicas [  ].

El metabolismo perturbado en las células productoras de mielina está asociado con la degeneración axonal. En el cerebro, los niveles de transportadores de lactato defectuosos en los oligodendrocitos están relacionados con la axonopatía [  ] ( Figura 1c ), y en el sistema nervioso periférico la fosforilación oxidativa interrumpida en las células de Schwann está relacionada con una neuropatía grave [  ]. Sin embargo, la desmielinización sin una pérdida axonal extensa en un modelo animal de esclerosis múltiple [  ] sugiere un mecanismo subyacente complejo.

Los autoanticuerpos contra la subunidad NR1 del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA-R) pueden inhibir la transmisión glutamatérgica ( Figura 1d ) al bloquear, reticular e iniciar la internalización del receptor. Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tienen síntomas distintos que ocurren durante semanas y meses. Los síntomas comienzan con fiebre, psicosis y convulsiones, y progresan a movimientos anormales, insuficiencia respiratoria, disautonomía y coma [  ]. Como consecuencia de la alteración de la función de NMDA-R y de la correlación con la actividad de la enfermedad, un patrón característico de anormalidades de la PET con [ 18 F] FDG ( Cuadro 1 , Figura I) incluye aumento del metabolismo de la glucosa occipito-parietal fronto-temporal y disminuido. A pesar de estos síntomas severos y de larga duración y los cambios en el metabolismo, la mayoría de los pacientes no tienen hallazgos patológicos en los estudios diagnósticos de RMN. Además, la normalización en el metabolismo cerebral de la glucosa acompaña la recuperación [  ].

Finalmente, la detección de glucosa central interrumpida, la señalización de la insulina y los circuitos hipotalámicos defectuosos se han implicado en el mecanismo fisiopatológico de la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad [  ,  ,  -  ,  ] ( Figura 1a ). Al mismo tiempo, el metabolismo desregulado de la glucosa en la diabetes mellitus puede dañar el cerebro a través de la hipoglucemia y la hipoglucemia [ ]. Además, la caquexia, una complicación grave después de la isquemia cerebral, se ha atribuido en parte a la desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y la señalización eferente perturbada [ ]. Dado el papel de las estructuras hipotalámicas para la detección de glucosa y nutrientes (ver arriba y [  ,  ]), la detección de la glucosa central perturbada y la regulación central del metabolismo periférico (ver arriba) pueden contribuir al desarrollo de caquexia después del daño al SNC.

Observaciones finales

El metabolismo de la glucosa está estrechamente integrado con la fisiología y la función cerebral. Aunque estudios recientes han arrojado luz sobre la compleja regulación de vías bioquímicas, celulares y sistémicas, muchas características de la regulación exacta siguen siendo controvertidas o esquivas ( recuadro 3).). El advenimiento de herramientas genéticas o bioquímicas novedosas y refinadas, métodos de detección, tecnologías de imágenes y análisis de sistemas permitirá el estudio de mecanismos celulares, subcelulares e incluso bioquímicos en la célula o in vivo con una resolución temporal y espacial sin precedentes. Además de estudiar las vías bioquímicas o celulares individuales y su control sobre las cascadas de señalización intracelular (por ejemplo, la muerte celular programada), la homeostasis periférica o la actividad cerebral, los desafíos futuros se encuentran en la integración de las partes del rompecabezas para formar una imagen concluyente de la cooperación entre diferentes sistemas. y tipos de células. En última instancia, una comprensión profunda de estos mecanismos conducirá a una mejor comprensión de la fisiopatología de múltiples trastornos diversos del cerebro y permitirá el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento.

Caja 3

Preguntas pendientes